分子式：C28H27NO4S

结构式：

分子量：473.58300

精确质量：473.16600

PSA：98.24000

LogP：6.01310

外观与性状：淡黄色固体

密度：1.289 g/cm3

熔点：250-253°C

沸点：728.2ºC at 760 mmHg

闪点：394.2ºC

储存条件：Store in original container in a cool dark place.

急性毒性LD50小鼠和大鼠(mg/kg):>10000口服,>2500腹腔注射和皮下注射。

1、 摩尔折射率：136.57

2、 摩尔体积（cm/mol）：367.3

3、 等张比容（90.2K）：1010.8

4、 表面张力（dyne/cm）：57.3

5、 极化率（10-24cm3）：54.14

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:6.1

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:7

5.互变异构体数量:17

6.拓扑分子极性表面积98.2

7.重原子数量:34

8.表面电荷:0

9.复杂度:655

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇经甲磺酰氯酯化，生成的二酯化物与4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰氯进行酰化

反应，经水解得到雷洛昔芬。

雌激素受体调节剂，在子宫和乳腺组织呈现拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子宫内膜增生。在骨脂代谢方面呈现兴奋作用，具有拟雌激素作用。雷洛昔芬与钙制剂合用能预防骨的丢失，保持骨密度并有降血脂作用。

本品是一种苯噻吩类化合物，是新概念抗骨吸收的非激素类药物，属于第二代选择性雌激素受体调节剂(SERM)。SERM能起雌激素激动作用或拮抗作用。本品对骨骼和心血管系统有雌激素激动作用，对乳房和子宫有雌激素拮抗作用，而没有雌激素的诸多不良反应，可使骨矿物质密度增加，防止绝经后骨质丧失；降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、纤维蛋白原和脂蛋白A水平，不影响甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；不会刺激乳腺和子宫内膜，不增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险。

致癌性：一项为期2年的大鼠诱癌研究发现，在大剂量雌性组(279mg/kg/day)卵巢颗粒和鞘细胞肿瘤增加。该组雷洛昔芬的全身量(AUC)相当于绝经后妇女摄入每日60mg剂量的400倍。另一项为期21个月的小鼠诱癌研究表明，雄性予以41或210mg/kg雷洛昔芬(为人用暴露量的4.7或24倍)，睾丸间质细胞肿瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌发生率增加，雄性210mg/kg剂量组的前列腺平滑肌瘤发生率增加。雌性小鼠给予9至242mg/kg剂量(雷洛昔芬的全身暴露量为服用60mg剂量绝经妇女的0.3到34倍)卵巢上皮样肿瘤的发生率增加，包括来源于颗膜和鞘细胞的良性和恶性肿瘤和良性上皮细胞肿瘤。这些研究中的雌性啮齿类动物治疗均处在生育期，此时卵巢有功能并对激素刺激呈高反应。与这些啮齿类动物不同的是绝经后妇女卵巢功能对生殖类激素的刺激相对无反应。

遗传毒性：在代谢活化和非代谢活化条件下，雷洛昔芬细菌突变Ames试验阴性；大鼠肝细胞非程序DNA合成试验，小鼠淋巴细胞哺乳动物细胞突变试验，中国仓鼠卵母细胞染色体畸变试验，中国仓鼠体内姊妹染色体交换试验和小鼠体内微核试验均未发现雷洛昔芬有遗传毒性。

生殖毒性：在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。观察雷洛昔芬药理作用的同时观察了其对生殖和发育的影响。雷洛昔芬在每天每公斤0.1mg到10mg的剂量范围内能破坏雌性大鼠的发情周期，但在治疗结束后不延缓受孕，仅空白期稍降低，孕期延长和改变胎鼠发育的时间。在着床前给药，雷洛昔芬可以延缓和破坏着床导致孕期延长和仔鼠外形变小，但子代的发育到断奶不受影响。家兔和大鼠中进行了致畸研究，家兔出现了流产和极少的室间隔缺损(≥0.1mg/kg)和脑积水(≥10mg/kg)，大鼠的胚胎发育延迟，肋骨变形和肾脏空洞形成(≥1mg/kg)。

雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。

吸收 雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服剂量的大约 60% 被吸收。进入循环前被大量葡糖醛化。绝对生物利用度为 2% 。达到平均最大血浆浓度的时间取决于雷洛昔芬和其葡糖醛化代谢物全身内转换和肠肝循环。

分布 雷洛昔芬在全身广泛分布。分布容积不依赖与剂量。雷洛昔芬与血浆蛋白紧密结合（ 98-99% ）。

代谢 雷洛昔芬大量参与首过代谢为葡糖醛基结合物：雷洛昔芬 -4- 葡糖苷酸，雷洛昔芬 -6- 葡糖苷酸和雷洛昔芬 -4 ， 6- 葡糖苷酸。未检出其他代谢物。雷洛昔芬包含低于其结合浓度的 1% 和葡糖苷酸代谢物。通过肠肝循环维持雷洛昔芬的水平，血浆半衰期为 27.7 小时。通过单次用药的结果推测多次用药的药代动力学。增加雷洛昔芬的剂量导致血浆时间浓度曲线下面积（ AUC ）增加的比例轻度下降。

排泄 服入体内的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代谢物的绝大部分在 5 日内排泄，主要通过粪便，经尿排出的部分少于 6% 。

特殊人群 肾功能不全：少于总剂量的 6% 经尿中排出， 一项 人群的药代动力学研究表明，经净体质量校正的肌酐清除率降低 47% 会导致雷洛昔芬的清除降低 17% 和雷洛昔芬结合物的清除降低 15% 。

肝功能不全：肝硬化和轻度肝功能不全（ Child-Pugh A 级）单次使用雷洛昔芬的药代动力学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高 2.5 倍并与胆红素水平相关。

雷洛昔芬主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，能显著地降低椎体骨折发生率 ， 但髋部骨折发生率的降低未被证实。当决定给绝经后妇女选择使用雷洛昔芬或其他治疗（包括雌激素）时，需考虑绝经期症状，对子宫和乳腺组织的作用及对心血管的危险性和有利影响。

推荐的用法是每日口服 1 片（以盐酸雷洛昔芬计 60mg ） ， 可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。老年人无需调整剂量。由于疾病的自然过程，雷洛昔芬需要长期使用。通常建议 饮食钙 摄入量不足的妇女服用钙剂和维生素 D 。 或遵医嘱。

所有参加骨质疏松症的治疗和预防研究的13,000名绝经后妇女在治疗期为6至60个月中出现的不良反应均做记录。绝大多数的不良反应通常无需停止治疗。

在预防研究人群中出现因任何不良反应而中断治疗者，在581名使用雷洛昔芬片的个体中为10.7%，而在584名使用安慰剂治疗的个体中为11.1%。在治疗研究人群中由于任何不良事件而中断治疗者在2，557名接受雷洛昔芬片治疗的患者中为12.8%，而在2，567名安慰剂治疗患者为11.1%。

在临床研究中与使用雷洛昔芬有关的不良反应在下列表格中总结：非常常见(≥1/10)，常见（≥1/100,<1/10）,不常见（≥1/1，000,<1/100），罕见（≥1/10，000,<1/1，000），非常罕见（<1/10，000），未知（从已知数据不能预测）。

非常常见：血管舒张(潮热)

不常见：静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓、浅静脉血栓性静脉炎

常见：小腿痛性痉挛

非常常见：流感症状

常见：外周水肿

与使用盐酸雷洛昔芬片有关的不良反应在雷洛昔芬治疗组和安慰剂组之间有显著差异的(p<0.05),叙述如下：

与安慰剂比较使用盐酸雷洛昔芬片的患者血管扩张(潮热)的发生轻度增加(骨质疏松症的预防研究，绝经后2至8年的妇女中，盐酸雷洛昔芬片和安慰剂分别为24.3%和18.2%；骨质疏松症的治疗研究，在平均年龄66岁的妇女中，盐酸雷洛昔芬片和安慰剂的血管扩张发生率分别为10.6%和7.1%)，这项不良反应多数出现在开始治疗的6个月，在以后则极少出现。

在一项10101人的既往有冠心病史或者冠脉事件的风险升高的绝经后妇女（RUTH）的研究中，雷洛昔芬治疗组，血管扩张（潮热）的发生率为7.8%;而在安慰剂组为4.7%。

所有安慰剂对照的雷洛昔芬治疗骨质疏松的临床研究中静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓，肺栓塞和视网膜静脉血栓发生的频率约0.8%或3.22例/每1，000患者年。与安慰剂比较盐酸雷洛昔芬片治疗的相对危险性为1.60(CI0.95，2.71)。开始治疗的4个月静脉血栓栓塞事件的危险性最大。浅静脉血栓性静脉炎的发生率少于1%。

RUTH研究中，静脉血栓栓塞事件发生频率，在雷洛昔芬治疗组大约为2.0%或3.88例每1000患者每年，安慰剂组约为1.4%或2.70例每1000患者每年。RUTH研究中总静脉血栓栓塞事件的危险率为：HR=1.44,(1.06～1.95)。浅表静脉血栓栓塞事件在雷洛昔芬治疗组为1%，安慰剂组为0.6%。

观察到的另一个不良反应为小腿痛性痉挛(在预防研究人群中雷洛昔芬和安慰剂分别为5.5%和1.9%。在治疗研究人群中盐酸雷洛昔芬片和安慰剂的发生率分别为9.2%和6.0%)。RUTH研究中，腿部痉挛在12.1%的雷洛昔芬治疗组患者和8.3%的安慰剂组患者中出现。

据报道，接受盐酸雷洛昔芬片治疗患者流感症状的发生率为16.2%，接受安慰剂治疗患者的发生率为14.0%。

还观察到一个不具统计意义的改变(p>0.05),但有明显的剂量趋势。即外周水肿在预防研究人群盐酸雷洛昔芬片组和安慰剂组分别为3.1%和1.9%，在治疗研究人群中的发生率分别为7.1%和6.1%。

RUTH研究中，外周水肿在14.1%的雷洛昔芬治疗组患者和11.7%的安慰剂组患者中出现，有统计学意义。

有报道在安慰剂对照的雷洛昔芬治疗骨质疏松的临床研究中，雷洛昔芬治疗期间血小板数目轻度减少（6%～10%）。

极少病例出现AST和/或ALT轻度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰剂人群中发生的频率相似。

在一项记录有冠心病史或者冠脉事件的风险升高的绝经后妇女的研究（RUTH）中，另外的不良反应胆石症发生率在雷洛昔芬治疗组为3.3%：而在安慰剂组为2.6%。雷洛昔芬治疗组胆囊切除术发生率为2.3%：而在安慰剂组为2.0%，两者间无显著差异。

盐酸.雷洛昔芬片（n=317）与持续的联合（n=110）激素替代治疗（HRT）或周期（n=205）HRT的几个临床研究相比，雷洛昔芬治疗时乳腺症状和子宫出血的发生率显著低于任何一种HRT治疗方案。

下列不良反应事件为上市后报告：

非常罕见：血小板减少

非常罕见：肠胃症状例如：恶心，呕吐，腹痛，消化不良

罕见：外周水肿

非常罕见：血压升高

非常罕见：头痛，包括偏头痛

非常罕见：皮疹

非常罕见：轻度乳腺症状，如疼痛、增大和压痛

罕见：静脉血栓栓塞反应

非常罕见：动脉血栓栓塞反应

雷洛昔芬仅用于绝经后妇女。

雷洛昔芬在有妊娠可能的妇女中禁用。怀孕妇女摄入雷洛昔芬可能引起胎儿损害。如果妊娠妇女误服或在服用该药期间妊娠，应向患者说明对胎儿的可能损害（参见药理毒理）。

尚不知雷洛昔芬是否经乳汁排出，所以哺乳妇女不推荐使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影响婴儿的发育。

不适用

还没有人体用药过量的报告。一项每日摄入600mg共8周的研究和120mg超过2500绝经后妇女参加疗程3年的研究，均具有良好的耐受性。

在上市后的自发报告中，极罕见有药物过量的报道(<0.01%)。最高的药物过量剂量为约1.5克。没有和药物过量相关的死亡报告。在成人中，单次服药剂量超过120毫克后报告的症状包括：腿痉挛、眩晕。在一些报告中，没有因为药物过量而导致的不良事件。

在小于2岁的儿童中发生的偶然药物过量的报道中，报道的最大剂量为180mg。在儿童中报道的症状包括：共济失调、眩晕、呕吐、皮疹、腹泻、震颤、潮红、碱性磷酸酶升高。

没有针对盐酸雷洛昔芬的特殊解毒剂。

药理 - 治疗组：选择性雌激素受体调节剂（ SERM ） .ATC 码： G03XC01 作为一种选择性雌激素受体调节剂（ SERM ），雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢（降低总胆固醇和 LDL- 胆固醇）的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无作用。

a) 骨骼的作用

绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前 10 年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早；骨量减少（至少低于峰值骨量的 1SD 以下）；体形瘦；白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中，雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度（ BMD ）。

基于这些危险因素，雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经 10 年以内的妇女，和腰椎 BMD 在正常青年人均值的 -1.0 至 -2.5SD 之间者，主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于脊柱 BMD 在正常青年人均值 2.5SD 以下的骨质疏松症或严重的骨质疏松症者和 / 或伴有椎体骨折，无论其骨密度如何。

i) 骨折的发生率 : 在一项平均年龄为 66 岁，患有骨质疏松症或伴有已存在骨折的骨质疏松症的 7,705 名绝经后妇女参加的研究，雷洛昔芬治疗 3 年椎体骨折的发生率分别降低 47% （ RR0.53,CI0.35,0.79; p<0.001 ）和 31% （ RR 0.69 ， CI0.56,0.86;p<0.001 ）。 45 名骨质疏松症妇女和 15 名骨质疏松症伴发骨折的严重骨质疏松症妇女需要雷洛昔芬治疗 3 年预防一处或多处的椎体骨折。对椎体外骨折的作用尚未证实。该研究中的所有病人均补充钙剂和维生素 D 。

ii) 骨矿盐密度（ BMD ） : 雷洛昔芬每日一次的效果对年龄达 60 岁的有或没有子宫的绝经后妇女中进行了为期 2 年的观察 , 妇女的绝经年限为 2 至 8 年。三项研究包括 1 ， 764 名绝经后妇女使用雷洛昔芬加钙或钙加安慰剂治疗。这些研究中有一项受试妇女以前进行过子宫切除术。与安慰剂相比，雷洛昔芬使髋部和脊柱骨密度和全身骨量显著增加。与安慰剂比较骨密度一般增加 2% 。治疗组的骨密度也有类似增加。预防组 , 雷洛昔芬治疗 BMD 增加和降低个体的百分比分别为：脊柱减低和增加分别为 37% 和 63% ；全髋部降低和增加分别为 29% 和 71% 。

iii) 钙动力：雷洛昔芬与雌激素对骨重建和钙代谢的作用相似。雷洛昔芬每日 60mg 使骨吸收降低的同时使钙平衡正向转移，使尿钙的丢失减少。

iv) 组织计量学（骨质量）：一项雷洛昔芬与雌激素的对比研究发现经两种药物治疗的骨组织学正常，未出现矿化缺陷，编织骨和骨髓纤维化。

雷洛昔芬降低骨吸收；对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降，放射性钙动力研究提示骨吸收降低， BMD 增加和骨折发生率降低。

b) 对脂代谢和心血管危险因素的影响

临床研究表明雷洛昔芬每日 60mg 能显著降低总胆固醇（ 3-6% ）和 LDL 胆固醇（ 4-10% ）。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度最大。 HDL 胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过 3 年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低（ 6.71% ）。在骨质疏松症的治疗研究中，与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。没有资料能证明雷洛昔芬对心血管疾病有益处。

雷洛昔芬治疗静脉血栓栓塞事件的相对危险度与安慰剂比较为 2.32 （ CI1.26,4.26 ）与雌激素或性激素替代治疗比较相对危险度为 1.0 （ CI0.3 ， 6.2 ）。治疗的最初 4 个月血栓栓塞性疾病的危险性最大。

c) 对子宫内膜的影响

临床研究中，雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用，与安慰剂比较，雷洛昔芬与不伴有点状出血或经血或内膜增生。所有的剂量组约对 831 名妇女进行了 3 ， 000 次经阴道超声检查。雷洛昔芬治疗妇女子宫内膜厚度保持不变，与安慰剂组无区别。治疗 3 年后经阴道超声判断子宫内膜厚度增加至少 5mm ，在 221 名雷洛昔芬 60mg/ 日治疗妇女的发生率为 1.9% ，在 219 名安慰剂治疗组为 1.8% 。雷洛昔芬和安慰剂治疗组报告子宫出血的发生率无差异。

使用雷洛昔芬 60mg/ 日治疗 6 月所有病人的子宫内膜活检未见增生。此外一项使用日推荐剂量 2.5 倍的研究中也未见到内膜增生和子宫体积增大。

骨质疏松症治疗研究的 3 年中对受试者（ 1 ， 781 名患者）每年进行子宫内膜厚度评价，经过 3 年的治疗，雷洛昔芬组子宫内膜的厚度与基线时比较无改变。雷洛昔芬和安慰剂组比较妇女发生阴道出血和阴道分泌的发生率无差别。

雷洛昔芬治疗妇女因子宫脱垂需要外科干预者不比安慰剂组多。

雷洛昔芬治疗 3 年，子宫内膜和卵巢癌的危险性未见增加。绝经后妇女经雷洛昔芬治疗 3 年良性子宫内膜息肉的发生率为 0.7% ，而安慰剂治疗组为 0.2% 。

d) 对乳腺组织的作用

雷洛昔芬对乳腺组织无刺激作用。所有安慰剂对照研究，雷洛昔芬发生乳腺症状的频率和严重程度均与安慰剂组无差别（无肿胀、压痛和乳腺疼痛）。

在雷洛昔芬的临床研究中有 12 ， 000 名病人参加，多数患者治疗至少 42 月，发生新诊断乳腺癌的相对危险性明显减低，对几项研究合并分析表明雷洛昔芬治疗的绝经后妇女比安慰剂下降 64% （ RR0.36 ， CI0.20 ， 0.65 ）。侵袭性雌激素受体 (ER) 阳性的乳腺癌的发生的总体危险性降低 80% （ RR0.20, CI 0.09,0.41 ）。雷洛昔芬对 ER 阴性的乳腺癌的危险性无影响。这些观察支持雷洛昔芬对乳腺组无内在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬对乳腺癌的长期作用不详。

e) 对认知功能的影响

未发现对认知功能的不良影响。

在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。

雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。