更新时间：2024-05-23 12:29
药物相互作用（drug interaction，DI）是指病人同时或在一定时间内由先后服用两种或两种以上药物后所产生的复合效应，可使药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用。作用加强包括疗效提高和毒性增加，作用减弱包括疗效降低和毒性减少。因此，临床上在进行联合用药时，应注意利用各种药物的特性，充分发挥联合用药中各个药物的药理作用，以达到最好的疗效和最少的药品不良反应，从而提高用药安全。按照发生的原理可分为药物代谢动力学或/和药效学相互作用，药效学相互作用结果包括无关、协同、相加和拮抗4种；药动学相互作用主要由于药物在吸收、分布、代谢和排泄方面的相互影响引起。药物相互作用的后果包括期望的（desirable）、无关紧要的（inconsequential）和有害的（adverse）3 种，其中无关紧要的占绝大多数，而我们所关注的是有害的DI。
1.1.药代动力学相互作用
可发生在吸收、分布、代谢、排泄4 个阶段，其中代谢性药物的药物相互作用(DDIs) 发生率最高，约占药代动力学相互作用的40%。代谢性药物相互作用是指2 种及其以上药物在同时或序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生不良反应，或疗效减弱甚至治疗失败。具有酶促作用的药物，一般加速另一种药物的代谢而使半衰期缩短。如苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱。反之，具有酶抑制作用的药物则使另一种药物的代谢减慢，从而延长该药物的半衰期。如地高辛在肠道可经正常菌群代谢成双氢地高辛，若合用红霉素，则抑制了正常菌群，可使地高辛血药浓度升高。氯吡格雷是前体药物，通过肝脏细胞色素P450 代谢变为有活性的代谢产物，可显著地不可逆性阻断血小板ADP P2Y12。一些抑制CYP2C19的药物包括一些质子泵抑制剂( PPI) ，可减少氯吡格雷活性代谢产物生成，从而增加不良事件，降低该药的临床有效性。对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，应尽量避免PPI 与氯吡格雷的联用。Ho 等及Juurlink 等的研究显示，H2 受体阻滞剂的使用并不会增加再发心血管事件的风险，故对于需要抑酸治疗的患者可考虑使用H2 受体阻滞剂，如雷尼替丁等。然而，对于必须使用PPI的患者应小心谨慎，尽量缩短使用时间。另外，同时服用亲脂的他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀，可与氯吡格雷竞争CYP3A4受体削弱氯吡格雷的血小板抑制作用。为此，临床上倾向于应用氯吡格雷的同时应用不影响CYP3A4 代谢的他汀类药物。
1.2.药效学相互作用
是指药物合用时，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。氢氯噻嗪是老年高血压及充血性心力衰竭患者的常用药，长期服用可引起血钾减少，低血钾时心肌应激性增强，心肌对强心苷的敏感性增强，易引起心率加快、心律失常。故强心苷不宜与排钾利尿药联用。罗红霉素、左氧氟沙星、克林霉素等与茶碱类药物联用，可使茶碱清除率降低，易引起茶碱在体内积蓄中毒，联用时需监测茶碱的血药浓度。
绝大多数药物在肠道和1 或肝脏中经过细胞色素P450酶系代谢，P450酶系被抑制或被诱导是导致代谢性DI 的主要原因，其中酶抑制作用所致的临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70%，酶诱导作用引起的DI 约占23%。药物转运蛋白也是产生DI的一个重要的因素。
2.1细胞色素P450
药物在体内代谢包括两相反应：I相反应是氧化还原反应，主要涉及CYP酶家族；II相反应是结合反应，涉及到谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸盐和甘氨酸等。通常情况下，一种药物要经过多种亚型的CYP 酶代谢，仅少数药物经单一的药酶代谢。估算认为，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢,。现已经确定的细胞色素P450家族为18个家族42个亚族。参与代谢的CYP 酶主要是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 5种， 占CYP 酶的95%。约有55%的药物经CYP3A4代谢，20% 经CYP2D6代谢，15%CYP2C9和CYP2C19代谢。
2.2 P蛋白
对吸收的影响P蛋白 对药物吸收的影响是其介导的药物相互作用所致。P蛋白的底物广泛，它所介导的药物外排是口服药物吸收差异和生物利用度变异的一个主要原因。P蛋白的底物如地高辛、环孢素、他克莫司等的吸收很容易受到P蛋白的抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁）或诱导剂（如利福平）的影响，导致生物利用度的增加或减少。对于一些治疗指数窄的药物，生物利用度的改变可以引起血药浓度的相应改变而导致中毒或治疗无效。 P蛋白抑制剂主要包括维拉帕米、缬沙坦、奎尼丁等，但是亲和力低，达到所需要的抑制效果时会产生很大的毒性。水果蔬菜、草药和其他食物中的一些成分如黄酮醇、香豆素类都能调节P蛋白的活性，进而影响药物的体内处置。黄酮类化合物主要抑制P蛋白ATP酶活性，增加了底物的吸收； 葡萄柚汁中的呋喃香豆素同时抑制CYP3A4酶和P蛋白，使药物的吸收明显增加。
3．1 实施个体化给药
对于儿童、老年人、肝肾功能减退的特殊人群，临床用药时要特别注意药物的相互作用。因药物在体内的代谢和排泄减少，会引起血药浓度升高而易发生不良反应。尽量避免联合应用使治疗较难控制的药物或容易导致严重不良相互作用的药物，最好选择更安全的替代药物。
3．2 重视药品说明书
应用一种药物疗效不佳时，就需要更改药品或选择其他药品进行合理配伍。但并非所有配伍都是合理的，有些配伍会使药物的治疗作用减弱，导致治疗失败; 有些配伍会使不良反应或毒性增强，引起严重不良反应; 还有些配伍使治疗作用过度增强，超出了机体耐受，也可引起不良反应。这些均属配伍禁忌。药品说明书中详细记载了药物的溶剂选择和相互作用，医师和药师使用前应仔细阅读，做到心中有数，避免可能出现的不利相互作用。
3．3 重视易发生药物相互作用的高风险人群用药
国内研究报道，年龄不小于65岁的患者服用华法林出血事件发生率显著高于65 岁以下患者。因此，对于患各种慢性疾病的老年人，需长期应用药物维持治疗的患者，多脏器功能障碍者，接受多家医院或多名医生治疗的患者，均应详细询问其服药史，综合考虑病情，力求用药少而精。
3.4 牢记易发生药物相互作用的高风险药物
如抗癫痫药物( 苯妥英钠)、心血管病药物( 奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)、口服抗凝药( 华法林、双香豆素)、口服降糖药( 格列本脲)、抗生素及抗真菌药( 红霉素、利福平、酮康唑) 及消化道用药( 西米替丁、西沙必利) 。华法林是临床常用的抗凝药，抗凝疗效高且价格便宜，但不足之处是与多种药物会发生相互作用。如与头孢菌素类抗生素( 头孢哌酮、头孢噻吩等)、大环内酯类抗生素、胺碘酮等合用可增强华法林抗凝作用，与维生素K、口服避孕药和雌激素等能竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的生成，拮抗华法林的作用，使抗凝作用减弱。
3.5 不宜频繁更换药物
在治疗或处理疾病过程中，若必须换药并存在药物相互作用时，由于药物相互作用的时间、过程和程度随药物和患者不同而有所变化，则应密切观察换药后的治疗效应和不良反应。
3.6 及时进行治疗药物监测
如重要器官功能衰竭的患者，当疾病本身影响药物的代谢和排泄时，应进行治疗药物监测，以便及时调整用药剂量和药物治疗方案，避免发生严重不良反应和医源性疾病。
3.7 不能忽视中西药之间的相互作用
甘草是很常用的一种中药，大部分中药处方中都有甘草。不过，对于服用地高辛的患者，如果服用甘草可能会增加地高辛的毒性。另外，人参还可增加肝素、阿司匹林和非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生和布洛芬的出血效应。张宇报道了1例冠心病房颤患者，在服用华法林期间加服红花水煎剂过量致泌尿系出血。银杏叶和辛伐他汀是临床常联合使用的心血管类药。试验显示，20mg/kg 银杏叶制剂与辛伐他汀合用时，并无显著的相互作用发生，当剂量在200mg/kg时可诱导CYP 3A 的活性，促进辛伐他汀的体外代谢，故临床两药合用时应分开服用。
3.8 兼顾食物对药物的影响
药物的相互作用主要是指药物与药物之间的相互作用，同时也包括药物与烟、酒、食物之间的相互作用。食物影响药物疗效的例子也很多，如服用苯巴比妥类药物的同时饮酒可能会增加药物吸收，使神经系统的抑制效应增强。葡萄汁不应与某些降压药及预防器官移植排斥反应的环孢素同时使用，因为葡萄汁可引起这些药物在体内浓度升高，从而增加这些药物的不良反应。葡萄汁也会与抗焦虑药物丁螺环酮、抗疟疾药物对环己二醇和催眠药物酣乐欣发生相互作用引起血压升高。巧克力中的咖啡因也可与刺激性药物如利他林发生相互作用，增加药物的效应或降低镇静催眠药物如唑吡坦的作用。
3.9 利用合理用药监测系统
利用合理用药监测系统提高医院的安全用药水平。该系统是一种规范化、自动化的管理系统，是根据临床合理用药专业工作的基本特点和要求，采用计算机数据库组织原理和技术，通过将科学、权威和更新的医学、药学及相关学科知识进行信息标准化处理后，应用于医嘱审查和医药信息查询，从而预防药物不良事件发生，实现合理用药。通过该系统可以实时提供临床药物治疗过程中药物之间的体外配伍禁忌、体内相互作用、药物不良反应等警示信息，完全不正确的用黑色符号表示，不很合理的用红色符号表示，有助于临床医务人员制订和实施合理的药物治疗方案。
重视药物相互作用，对提高医疗质量、安全有效的联合用药极为重要。深入了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及各种药物在体内的相互作用，可以趋利避害，减少药品不良反应，保证用药安全。